中国医学人文2023年11期

急性白血病患者化疗合并新型冠状病毒感染的凝血功能探讨

王萍 陆联宜 杨绍翠 邓向爽 黎承平通讯作者

昆明医科大学第一附属医院  650000

【摘要】目的 对急性白血病患者合并新型冠状病毒感染化疗前后的血常规和凝血指标进行分析，探讨急性白血病患者合并新型冠状病毒对化疗后血常规、凝血功能的影响。方法 收集并回顾性分析2022年3月-2023年3月期间在昆明医科大学第一附属医院血液科住院部的急性白血病患者95例，化疗期间确诊感染新型冠状病毒的急性白血病患者18例，未感染组74例，对比两组化疗前后血常规及凝血功能。结果  两组在年龄、血常规等指标上无统计学差异，化疗前感染组PT[14.1（13.5,15.7）]较非感染组[13.4（12.8,14.2）]高（p＜0.05），有统计学意义；化疗结束后，两组血常规、凝血功能无统计学意义（p＞0.05）。化疗后感染组与非感染组Plt、PT、TT、FIB分布有显著差异，回归结果分析显示，化疗前WBC、N、Hb、PT、APTT低是患者感染的独立危险因素。结论 急性白血病患者化疗有无感染新型冠状病毒对其化疗后血常规、凝血功能无特殊影响；化疗前白血病患者WBC、N、Hb、PT、APTT较低合并感染新型冠状肺炎可能性高；感染者化疗前Plt、PT、TT、FIB与化疗后相比差值有显著分布差异。提示高危急性白血病患者化疗前低PT、APTT不建议行常规化疗。

【关键词】急性白血病；化疗；新型冠状病毒；凝血功能

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）属于β属的冠状病毒，在2020年2月11日，世界卫生组织宣布将其导致的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎（1）。病毒被抗原识别分子识别，免疫系统激活，生成炎症细胞因子去清除病原体，COVID-19 患者体内出现不可控宿主反应失调，免疫系统过度激活，炎症细胞因子大量产生，进一步损伤血管内皮细胞，造成血小板激活以及凝血异常。此外，COVID-19 致患者肺部感染和缺氧（2、3、4），诱导血管内纤维蛋白沉积，扰乱内皮细胞正常的抗凝功能，导致其出现促凝特性［4、5］，致使新冠病毒感染与凝血异常密切相关。急性白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，骨髓造血功能受到抑制，且免疫功能明显低于正常人群，发生感染的风险较高，化疗药物靶向性差，化疗后骨髓抑制更容易并发感染。研究显示，炎症反应与机体凝血系统之间相互促进，可形成凝血-炎症网络（6）。本文对昆明医科大学第一附属医院18例急性白血病确诊合并COVID-19 的患者相关数据进行分析，报道如下。

对象与方法

一、对象

课题回顾性分析了2022年3月-2023年3月期间入住昆明医科大学第一附属医院明确诊断为急性白血病(AL)患者，以完成一疗程化疗列入统计，按照MICM分类将患者分为三组：急性早幼粒细胞白血病组(APL)、急性非淋巴细胞白血病组(ANLL) 、急性淋巴细胞白血病组(ALL) 。根据体温、新型冠状病毒核酸结果和胸部CT表现（8），化疗期间符合SARS-CoV-2诊断标准确诊为感染新型冠状病毒分为感染和非感染两类，感染组共18例，其中男8例，女10例，年龄15-74岁，APL患者3例，AML非M3患者10例，ALL患者5例。对照组为未感染新型冠状病毒肺炎的急性白血病患者74例，未感染组共74例，其中男44例，女31例，年龄14-81岁，APL患者11例，AML非M3患者41例，ALL患者22例（见表1）。

本研究符合医学伦理委员要求，所有病人或直系亲属签署化疗同意书、病情知情同意书及新型冠状肺炎感染告知书。

表1 患者基本资料

通过LIS系统查询并记录患者入化疗前后白细胞(WBC)、中性粒细胞(Net)、血红蛋白(HB)、和血小板(PLT) 、凝血酶原时间( PT)、血浆部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶时间TT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体 (D-D)等指标，并记录启动化疗及抗凝等临床及检验数据。以完成一疗程化疗列入统计。二、方法

三、观察指标

根据化疗期间是否感染新型冠状病毒分为感染组与非感染组，根据骨髓穿刺常规、细胞学等分为急性髓系白血病组、APL组与急性淋巴细胞白血病组，分析感染组与非感染组病例化疗前后各指标差异：（1）血常规：对比感染组与非感染组化疗前后WBC、N、Hb、Plt；（2）凝血功能：对比感染组与非感染组化疗前后PT、APTT、FIB、TT及D-D。

四、统计方法

五、采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据处理。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.  化疗前：两组在年龄、血常规等指标上无统计学差异，感染组PT[14.1（13.5,15.7）]较非感染组[13.4（12.8,14.2）]高（p＜0.05），有统计学意义，见表2。

表2：两组化疗前血常规凝血功能的水平对比[M（p25,p75）] 

3.  化疗后两组差值（化疗前-化疗后）比较：提示化疗后感染组和非感染组Plt、PT、TT、FIB差异有统计学意义，提示分布有显著差异。见表4。

表4：两组化疗前后差值比较[M（p25,p75）]

讨论

研究发现，COVID-19重症患者因感染所致炎症因子大量释放，致使凝血激活、抗凝受抑，促使机体处于高凝状态，加之 COVID-19 重症患者普遍存在低氧血症，低氧不仅会增加血液黏稠度、加重血液高凝，同时亦会通过缺氧诱导因子（HIF）调节机制促进血栓形成，说明感染SARS-CoV-2后血液高凝。

医学研究提出，急性白血病合并感染患者机体所形成的凝血-炎症网络，不仅会导致患者的感染程度加深，还会让病情进入急剧恶化的阶段。急性白血病患者化疗后骨髓抑制，但感染SARS-CoV-2后凝血功能亢进，呈高凝状态，本研究显示感染组化疗后Plt、PT、TT、FIB差值较化疗前有显著差异，其中 PT、APTT 和 TT 反映凝血过程的不同途径和阶段，FIB 除了作为重要凝血底物（9），尚表现为急性时相反应蛋白在感染应激状态下显著增高而导致高凝状态，提示急性白血病患者化疗期间感染SARS-CoV-2对化疗后PT、APTT、TT 、FIB有促进作用，化疗后高凝。

病原体入侵机体后，机体释放大量的细胞因子等炎性介质，激活单核细胞、高表达组织因子，并导致血管内皮受损、凝血激活，凝血激活过程进一步放大，与此同时，细胞因子等炎性等介质可以下调内皮相关的抗凝机制，并上调纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）的功能，使得纤溶“关闭”，最终导致纤维蛋白大量沉积，微血管血栓形成（10），结合本研究结果，感染患者化疗后凝血功能亢进，不良风险升高。

综上所述，急性白血病患者行一疗常规程化疗期间感染SARS-CoV-2对Plt、PT、TT、FIB有应激作用，但化疗前WBC、N、Hb、PT、APTT低可能是感染SARS-CoV-2的一个易感因素，高危白血病患者化疗前低PT、APTT不建议常规化疗，化疗后高凝，血栓形成风险高，预后更差。

参考文献

1、Wang Dawei,Hu Bo,Hu Chang et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.[J] .JAMA, 2020, 323: 1061-1069.

2、梅恒，胡豫 . 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者出凝血功能障碍病因分析及诊治策略［J］. 中华血液学杂志，2020，41（3）：185-191.

3、王兆钺，余自强，殷杰 . 新型冠状病毒肺炎并发的凝血障碍［J］.血栓与止血学，2021，27（3）：361-364.

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5、周澧，秦川 . 2019 新型冠状病毒肺炎凝血异常机制与中医血瘀证候［J］. 中国比较医学杂志，2022，32（1）：89-96.

6、 TEN V S，PINSKY D J. Endothelial response to hypoxia：

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7、Garcia-Vidal Carolina,Cardozo-Espinola Celia,Puerta-Alcalde Pedro et al. Risk factors for mortality in patients with acute leukemia and bloodstream infections in the era of multiresistance.[J] .PLoS One, 2018, 13: e0199531.

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9、许惠丽，王敏芳，张 晓 丽，等．白血病患者化疗后中性粒细胞缺乏与医院感染的相关性研究 ［Ｊ］．中华医院感染学杂志，2017,27（15）:3472-3475.

10、曹福英,张春霞,王舒莉等.白血病感染患者细胞损伤及凝血标记物和炎症因子水平变化[J].中华医院感染学杂志,2020,30(10):1527-1531.